当前热文：阿尔兹海默症专题：单抗药物进展迅速！

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，轻度认知障碍（MCI）是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD痴呆转归的高可能性。

AD新药研发难度大，近期全球研发进展提振信心。AD现有改善认知类的药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀、美金刚等小分子药物，以及国内批准的甘露特钠。

【资料图】

AD领域新药研发难度极大，自2003年以来美国仅有Aduhelm一款AD新药获批，且疗效具有争议，商业化未获成功。近期AD领域单抗药物研发进展不断，极大提振了AD领域创新药研发信心和预期。

1.阿兹海默症（AD）及其引起的轻度认知障碍

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是最常见的痴呆类型，其起病隐匿、早期诊断困难，导致认知障碍、精神行为问题和社会及生活功能丧失。

AD的发展过程主要分为三个阶段：临床前AD（preclinicalAD）、AD源性轻度认知障碍（mildcognitiveimpairmentduetoAD,MCIduetoAD）和AD源性痴呆（dementiaduetoAD），AD源性痴呆又进一步分为轻度、中度、重度三个阶段。

轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD痴呆转归的高可能性。MCI的病因分为前驱期AD所致MCI、脑血管病所致MCI（mildcognitiveimpairmentduetocerebralvasculardisease，MCI-CVD）、血管危险因素所致MCI（mildcognitiveimpairmentduetovascularriskfactors，MCI-VRF）和其他原因所致MCI。

2.阿兹海默症（AD）患者群体庞大

1990年至2019年我国AD及其他痴呆的死因顺位变化:2019年,导致我国人群死亡的前5位疾病分别为脑血管疾病、缺血性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、肺癌和AD。过去30年间,我国因AD导致死亡的顺位从1990年的第10位上升至2019年的第5位，但AD的标化死亡率下降了0.39%。

1990年至2019年我国主要疾病死因顺位变化

数据来源：中国阿尔兹海默病报告2021，国金证券研究所

WHO报告显示，目前全球约有5000万痴呆症患者，其中60%-80%为AD患者。美国2022Alzheimer’sDiseaseFactsandFigures报告显示，2022年美国65岁以上的AD患者约有650万，并且预计到2060年将增长至1380万。

中国流行病学调查显示，中国60岁以上人口中AD的患病率约为3.9%，由此计算的AD患者约为983万人；中国60岁以上人口中MCI的患病率约为15.5%，由此计算MCI患者约为3877万人，AD所致MCI占比为29.5%。

根据ADI估计，全球75%的认知症患者没有得到诊断；在一些中低收入国家，这一比例可能高达90%，在这些国家，对认知症的刻板印象和缺乏认识仍然是诊断的主要障碍。全世界有5,500多万人患有认知症。

随着每天的增长，这一数字变得更加惊人，预计到2030年将达到7,800万。世界卫生组织（WHO）《认知症公共卫生应对全球行动计划》的目标是，到2025年，至少有50%的国家诊断出50%的认知症患者。

阿尔茨海默病是老年性痴呆主要的组成部分，统计显示，我国阿尔茨海默病患者超过1,000万，居全球之首，预计到2050年将突破4,000万。

3.阿兹海默症（AD）的用药

抗AD一线治疗药物EFNS及APA指南均一致推荐FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI，如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏)及谷氨酸N-甲基-口天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)为AD的一线治疗药物，无论是从其病理机制还是临床大量的研究均验证了其疗效的有效性和安全性。

AChEIs治疗轻度、中度AD患者的认知和非认知症状有效(LevelA)，也有研究支持AChEIs用于重度AD患者的治疗。

美金刚治疗中、重度AD患者认知和非认知症状有效(LevelA)，非认知症状(激越、妄想)的治疗效果优于其他症状(LevelB)，指南指出美金刚也可用于轻度AD患者的治疗。

联合用药获益更大。2008年ACP和AAFP的指南明确指出，虽然目前的治疗药物能有效控制病情的进展，但很难让患者及家属感觉到症状的显著改善。EFNS及APA指南指出，联合AChEI和美金刚治疗比单独应用AChEI更有效，两者联合有相互增效的作用。

有研究结果显示，2种AChEIs适当剂量的联合应用也较单独使用1种AChEI疗效更好。坚持随访并对疗效进行评估EFNS指南建议，应至少每3～6个月随访1次，对治疗进行评估，如使用简易智能状态检查表(MMSE)，以根据评估结果调整药物的剂量及治疗方案，确保疗效的有效性。

在中国，根据阿尔茨海默病的诊疗规范（2020年版），针对AD的治疗主要包括改善认知的药物和针对精神行为症状的药物治疗及非药物干预。

1）改善认知药物

胆碱酯酶抑制剂：①多奈哌齐：通过竞争性和非竞争性抑制乙酰胆碱酯酶，从而提高神经元突触间隙的乙酰胆碱浓度。②卡巴拉汀：属氨基甲酸类，能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。

谷氨酸受体拮抗剂：美金刚作用于大脑中的谷氨酸-谷胺酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂。对中度或中重度的阿尔茨海默病患者，使用1种胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗可以获得更好的认知、日常生活能力和社会功能，改善精神行为症状。

2019年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病。

2）针对精神行为症状的药物治疗

抗精神病药：主要用于控制严重的幻觉、妄想和兴奋冲动症状。抗精神病药使用应遵循“小剂量起始，根据治疗反应以及不良反应缓慢增量，症状控制后缓慢减量至停药”的原则使用。常用的药物包括利培酮、奥氮平、喹硫平等。

抗抑郁药：主要用于治疗抑郁、轻度激越和焦虑。常用的药物如曲唑酮、舍曲林、西酞普兰、米氮平等。

心境稳定剂：可缓解冲动和激越行为等症状。常用药物如丙戊酸钠。

3）针对精神行为症状的非药物干预

非药物干预方法有环境治疗、感官刺激治疗、行为干预、音乐治疗、舒缓治疗、香氛治疗、认可疗法、认知刺激治疗等多种形式。

采用非药物干预措施可促进和改善功能，促进社会活动和体力活动，增加智能刺激，减少认知问题、处理行为问题，解决家庭冲突和改善社会支持。

4.近期AD药物中单抗类药物突破较多

Biogen/卫材阿兹海默症新药LecanemabIII期成功。Lecanemab（药物代号BAN2401）是由Biogen和卫材合作开发的一款针对阿兹海默症（AD）的在研产品，lecanemab能选择性的结合并中和消除可溶性的、有毒的淀粉样β集物，以此减缓阿兹海默症患者的神经退行过程。

在卫材的验证性Ⅲ期研究ClarityAD中，仑卡奈单抗在不同认知和功能量表以及亚组(人种、民族、合并症)之间证实了结果的一致性。根据CDR评估，仑卡奈单抗治疗使疾病进展位下一阶段的风险降低了31%（风险比：0.69）

2022年7月，美国FDA已经通过加速审批受理了lecanemab的上市申请，并给予了优先审评，PDUFA日期为2023年1月6日。FDA已经同意以ClarityAD试验结果作为验证性临床，来确认lecanemab的临床获益。

此外，卫材于2022年3月开始想日本PMDA提交ClarityAD的上市申请。2022年12月22日，基于ClarityAD的数据，lecanemab在中国的上市申请获国家药监局受理，适应症为轻度阿尔茨海默症（AD）和阿尔茨海默症（AD）引起的轻度认知障碍（MCI)疾病的改善治疗。

Aduhelm头对头，礼来donanemabIII期达主要终点。2022年11月30日，礼来公布其药物donanemab达III期试验达6个月所有主要终点和次要终点，为早期症状性阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑块清除提供了首个Aduhelm头对头比较数据。

Donanemab靶向Aβ的特定形式，即N端第3位焦谷氨酸化的Aβ，简称N3pG-Aβ。这种N3pG-Aβ更容易聚集，因而成为备受关注的AD治疗靶点。

目前，国内有37项针对AD的临床试验正在进行中，热门靶点包含Aβ、Tau、AChE等。其中已获批的是绿谷制药的甘露特纳，进展较快的国产产品包括新旭医药的[18f]MNI-958、先声药业的PQ912（即SIM0408）和盐酸美可比林、海正药业的AD-35、康缘药业的氟诺哌齐、恒瑞医药的SHR-1707等。

5.投资逻辑

AD患者人群庞大，市场前景广阔。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，轻度认知障碍（MCI）是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD痴呆转归的高可能性。WHO报告显示，目前全球约有5000万痴呆症患者，其中60%-80%为AD患者。

2022年美国65岁以上的AD患者约有650万，并且预计到2060年将增长至1380万。中国流行病学调查显示，中国60岁以上人口中AD患者约为983万人，MCI患者约为3877万人。

AD研发进展有望进一步催化需求，全球生物大分子CDMO供需格局预期持续向好。AD人群庞大，且单人用药量较大，市场需求量大，有望进一步催化全球生物大分子CDMO行业需求。

根据我们测算，100万患者的Lecanemab或Donanemab的每年所需产能超过全球龙头CDMO企业，如SamsungBiologics、Lonza每年的生物大分子产能。因此，我们认为随着AD领域单抗类药物的积极进展，有望改善现有生物大分子CDMO的供需格局。

建议关注：药明生物，恒瑞医药，先声药业。

6.风险提示

新冠疫情发展变化风险；创新药研发风险；产品产能不及预期风险；订单及销售不及预期风险；医保谈判不及预期风险。

参考资料：

20221227-国金证券-医药健康行业深度研究：AD领域单抗药进展不断，大分子CDMO全球需求持续向好

本报告由研究助理协助资料整理，由投资顾问撰写。九方智投-投顾-陈群-登记编号A0740622090015；

关键词： 阿尔茨海默病 认知障碍 阿兹海默症