乙肝创新药：国内市场空间大！研发进度超前

乙肝是每年新增百万患者大病种：中国系全球乙肝病毒中高度流行区，为全世界慢性乙肝发病人数最高的国家。中国乙肝存量患者7000万~8600万人。慢乙肝临床治愈药物尚缺：HBV由于与肝细胞形成环状DNA，往往难以完全清除，临床治愈（又称：功能性治愈或免疫学治愈）即完成有限疗程治疗后，持续检测不到血清HBsAg和HBVDNA，HBeAg转阴，残留cccDNA可持续存在，终末期肝病发生率显著降低，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。

目前国内研发进度比肩海外，关注疗效及应用潜力。

1.慢性乙肝疾病基本常识

(资料图片)

1.1乙肝的发病情况

慢性乙型肝炎（ChronicHepatitisB）是指由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。世界卫生组织（WHO）数据显示，2019年，全球约2.96亿人为慢性乙肝感染者，乙型肝炎导致约82万人死亡，主要缘于肝硬化和肝细胞癌（即原发性肝癌）。截至2019年，有3040万人（占所有乙肝患者估计数的10%）知晓自己的感染状况，而660万（22%）得到诊断的感染者在接受治疗。根据世卫组织的最新估计，五岁以下儿童感染慢性乙肝病毒的比例，从20世纪80年代至21世纪初疫苗问世前的约5%，下降到2019年的略低于1%。尽管已有高效疫苗，但每年仍有约150万人新感染乙型肝炎。

中国是全球乙肝病毒中高度流行区。中国乙肝存量患者7000万~8600万人，根据《2021中国卫生健康统计年鉴》发布的最新乙肝发病情况数据，从2013年到2016年乙肝新发人数都相对稳定在95万左右，2017年又开始出现增长趋势，突破100万，直至2019年，乙肝新发人数变动幅度不大，基本维持在100万以上。

1.2乙肝的发病机制

乙型肝炎疾病进展情况和发病机制：感染慢性乙肝病毒后，除对患者日常生活会造成一定影响外，还会大幅增加患者未来罹患肝衰竭、肝硬化和肝癌的风险。大量研究表明，乙肝病毒不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制，而炎症反复存在是慢性乙肝患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。

慢性乙肝患者肝硬化的年发生率为2%-10%，代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%-5%，失代偿期肝硬化5年生存率仅为14%-35%。此外，非肝硬化的慢性乙肝感染者的肝癌年发生率达到0.5%-1.0%，肝硬化患者肝癌年发生率则高达3%-6%，肝癌患者5年生存率仅为10.1%。

1.3乙肝的治愈标准

根据《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》慢乙肝治愈包括：

1）完全治愈（又称：病毒学治愈）即检测不到血清HBsAg、肝内和血清HBVDNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBVDNA）、血清抗-HBc抗体持续阳性，由于cccDNA持续稳定存在，目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此认为完全治愈难以实现。

2）临床治愈（又称：功能性治愈或免疫学治愈）即完成有限疗程治疗后，持续检测不到血清HBsAg和HBVDNA，HBeAg转阴，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解及肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案，如联合用药、序贯疗法等方案实现。

由于临床治愈相关理念在我国和欧美的权威慢性乙肝防治指南的提出时间较短，目前全球尚未有注册性临床试验对慢性乙肝临床治愈进行研究，缺乏足够的科学证据，个体差异也对慢性乙肝的治疗效果起着重要影响，因此，相关权威慢性乙肝防治指南提出了不同的慢性乙肝治疗终点。

根据我国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版），抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，慢性乙肝抗病毒治疗可达到3个不同的治疗终点，即基本的治疗终点、满意的终点和理想的终点，俗称“铜牌”、“银牌”和“金牌”。

1.3乙肝病毒生命周期及药物治疗机制

抗HBV药物主要在HBV侵染肝细胞并繁殖的过程中实施阻断抑制，有如下几类机制：

I.进入抑制剂：阻断HBV进入肝细胞；

II.核酸聚合物NAPs：抑制肝表面抗原HBsAg的产生；

III.核苷类似物NA：干扰HBVDNA复制所需DNA聚合酶，为常见抗病毒口服药物；

IV.RNA干扰药物RNAi：干扰或抑制HBV的RNA，阻止病毒翻译，包括小干扰RNA(siRNA)及反义寡核苷酸(ASO)；

V.衣壳抑制剂CAMs：干扰HBV的蛋白外壳，阻止病毒组装；

有不少在研乙肝疗法为免疫调节相关机制，即激活自身免疫系统清除HBV及感染细胞

I.免疫调节类：激活免疫系统清除HBV及感染细胞，如长效干扰素

II.免疫检查点抑制剂：激活细胞免疫，剩余T细胞及NK细胞等免疫细胞清除HBV感染细胞，如PD-(L)1抑制剂；

III.先天免疫防御途径：激活先天免疫系统，产生免疫因子抑制HBV作用于免疫细胞，如Toll样受体（TLR7/8）激动剂；

IV.治疗型疫苗：刺激免疫系统作治疗用，清除HBV及感染细胞；

V.基因细胞治疗：通过体外编辑T细胞，增强患者免疫系统靶向清除HBV；

VI.中和单克隆抗体：直接中和获结合HBV蛋白以减少感染。

2.乙肝药物研发情况

2.1全球乙肝药物研发情况

在创新乙肝治疗研究中，小核酸干扰（RNAi）是近几年最火热的赛道，包括siRNA及ASO，通过沉默病毒cccDNA和已整合到宿主DNA转录的所有mRNA，具有彻底治愈慢性乙肝的潜力，并且递送小核酸的GalNac（N-乙酰半乳糖胺）递送系统具有肝靶向效应。

新疗法中进展最快的是反义寡核苷酸ASO，Ionis/葛兰素史克（IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx）已经到达III期临床，有望首个撞线。布局siRNA的有强生/Arrowhead公司（JNJ-3989、JNJ6379），Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi药物AB-729）、罗氏/Dicerna公司（DCR-HBVS）等。另外衣壳抑制剂CAM已有多个产品来到III期临床阶段，Toll样受体激动剂TLR亦有多个管线在研。

2.2国内乙肝研发情况

国内乙肝药物研发进度较快的有：歌礼制药/康宁杰瑞PD-L1（ASC22）、腾盛博药/Vir（BRII835、BRII179），布局siRNA、CAM的齐鲁制药/Arbutus（AB729、QL-007）、恒瑞医药（HRS5091、HRS9950）、舒泰神（STSG-0002），研发HBsAg抑制剂的广生堂（GST-HG131、GST-HG121）、爱科百发（AK0706），以及复宏汉霖、科伦药业等都有乙肝治疗产品布局。

丰富的在研管线药物数量支持CRO未来增长。全球在研管线药物数量呈现了较为强劲的增长，在2020-2021新冠大流行期间仍保持了较快的增速。据Pharmaprojects统计，2022年（截至1月份）全球在研管线药物数量达到了20,109个，同比增长8.22%，其中储备的临床前管线药物数量庞大，有11,351个，占比约为56%，临床早期（I期和II期）的有5869个，占比约为29%。随着在研管线药物数量的进一步增长和临床前及临床早期在研管线药物的往后推进，CRO行业将迎来更好的发展机遇。

3.行业重点公司

特宝生物

特宝生物是一家主要从事重组蛋白质及其长效修饰药物研发、生产及销售的创新型生物医药企业，致力于为病毒性肝炎、恶性肿瘤等重大疾病治疗领域提供更优解决方案，重点聚焦慢性乙肝临床治愈领域，立志成为国内相关领域领导者。公司上市产品聚乙二醇长效干扰素——派格宾近几年成功放量，并在临床应用端有了多年的铺垫，并正在开展多个真实世界大队列研究，由国内流行病领域大专家领衔。

“珠峰计划”面向乙肝临床治愈研究，已于2022年底结项，中期共计入组25285例患者，实现临床治愈4268例，基线HBsAg<100IU/mL的患者48周HBsAg

“绿洲计划”探究长效干扰素对肝癌的预防作用，已完成入组，近日由华山医院张文宏教授公布部分数据；

“星光计划”针对非活动期HBeAg阴性的HBV携带者，积极探究长效干扰素用于优势人群外的更广阔应用。

GSK：

葛兰史素克以抗病毒为重要战略管线，在HIV等疾病领域有多年领先优势。在人类遗传学、功能基因组学以及人工智能领域的大量投资基础上，GSK开始将重点放在提高成药概率上，而在ASO上得到了初步的疗效验证，通过与Alnylam和Ionis这样该领域的早期先驱生物技术公司合作，是最早抢滩RNAi领域的跨国药企。

后GSK在2022年12月斥资1.7亿美元与WaveLifeSciences就8项寡核苷酸管线进行合作，再次映证公司对小核酸技术的重视。GSK与Ionis公司的合作开发的一款反义寡核苷酸（ASO）药物bepirovirsen目前正在进行两项3期临床试验，有望成为全球率先上市的乙肝ASO疗法，实现对乙型肝炎的功能性治愈。2022年6月，GSK在2022年国际肝脏大会上公布了bepirovirsen的2b期临床试验的中期数据。数据显示，经过24周的治疗后，近30%的乙肝患者体内的乙肝病毒水平到了无法检测到的水平，9%的受试者实现功能治愈。

歌礼制药

歌礼制药是一家致力于病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎/原发性胆汁性胆管炎、肿瘤等领域创新药的研发和商业化，是国内最早布局NASH等肝脏疾病的公司，具有高效的临床管线推进及商业化合作能力。

旗下ASC22为2019年1月引进自康宁杰瑞的恩沃利单抗，成为全球首个应用于慢乙肝治疗的PD-L1单抗，目前歌礼制药拥有ASC22包括乙型肝炎在内的所有病毒性疾病的全球独家权益，成功上市后康宁杰瑞将获得15%~20%的梯度销售额分成，同类在研的产品还有强生的cetrelimab。

公司在APASL2023上公布了ASC22的关键数据，HBsAg<100IU/ml亚组患者在24周治疗及24周随访后均实现42.9%(3/7)的清除率（HBsAg

公司在非酒精性脂肪肝（NASH）进展同样亮眼，经过多年布局与努力，已有两款NASH产品推进至临床II期，ASC40有望成为全球同类首创。

腾盛博药

腾盛博药是一家致力于针对患者需求未被满足的疾病开发治疗方案的生物技术公司，成立于2017年，2021年7月港交所上市。通过自研及海外公司合作获取大中华区权益的方式，布局抗病感染及中枢神经类药物。

旗下慢乙肝siRNA药物BRII-835引进自VirBiotechnology与小核酸领先公司Alnylam，另一款慢乙肝治疗BRII-179为抗HBV抗原的重组蛋白药物，引进自VBIVaccine，腾盛博药拥有两款药物的大中华区权益。在近期ASAPL2023上公布两款联合用药的临床数据：与单独使用BRII-835或BRII-179相比，联合疗法诱导了更强的抗HBsAg抗体应答，第40周时观察到在联合治疗队列中5%(2/40)的患者实现血清HBsAg

此前在AASLD2022上已公布BRII835联合聚乙二醇干扰素治疗的临床数据：治疗48周后达到30.8%(3/14)的治愈率，随访结果待公布。

4.风险提示

新药研发失败的风险、药物临床进度不及预期的风险、审批进度不及预期的风险、上市产品销售浮动、行业政策不确定性。

参考资料：

20230223-华安证券-创新药专题之二：慢乙肝临床治愈研究-乙肝治愈新希望频现，新疗法进度与海外比肩

本报告由研究助理协助资料整理，由投资顾问撰写。九方智投-投顾-陈群-登记编号A0740622090015

关键词： 乙肝病毒 乙肝患者 期临床试验